1.諾氟沙星(70458-96-7) 的制備方法: 鄰二氯苯經(jīng)硝化,或?qū)ο趸缺浇?jīng)氯化均可得3,4-二氯硝基苯。再在二甲亞砜中,和氟化鉀回流,氟化得3-氯-4-氟硝基苯。在鹽酸或乙酸水溶液存在下,用鐵粉還原成3-氯-4-氟苯胺。接著和原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯(生成乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯)在硝酸銨存在下回流,得縮合產(chǎn)物。在液體石蠟或二苯醚中加熱環(huán)合,生成7-氯-6-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯。進(jìn)行乙基化后,再水解得乙基化產(chǎn)物。最后與哌嗪縮合得諾氟沙星。其工藝比較成熟,收率較高,一般能達(dá)到40%~65%,但7位引入哌嗪基時(shí),6位氟原子被取代的副產(chǎn)物可占25%,分離困難,影響收率。以對(duì)硝基氯苯計(jì)總收率為8%以上。 在引入吡嗪環(huán)前,1-乙基-6-氟q-氯-1,4-二氫-4-氧代喹啉-8-羧酸乙酯先和氟硼酸或三氟化硼-乙醚或乙酸硼反應(yīng),使4位上的羰基形成硼螯合物,然后再引入吡嗪基,可使7位氟被置換的副反應(yīng)減少,收率可提高15%以上,且產(chǎn)品的質(zhì)量改善。 2.規(guī)格: 按干燥品計(jì)算,含C16H18FN3O3不得少于98.5%;含氟不得少于5.4%;干燥失重不得過(guò)5%;熾灼殘?jiān)坏眠^(guò)0.2%;含重金屬不得過(guò)0.002%。 3.藥理毒理: 本品為氟喹諾酮類抗菌藥,具廣譜抗菌作用,尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高,對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用:腸桿菌科的大部分細(xì)菌,包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑,通過(guò)作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位,抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 4.諾氟沙星(70458-96-7)的藥代動(dòng)力學(xué): 空腹時(shí)口服吸收迅速但不完全,約為給藥量的30%~40%;廣泛分布于各組織、體液中,如肝、腎、肺、前列腺、睪丸、子宮及膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等,但未見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血清蛋白結(jié)合率為10%~15%,血消除關(guān)衰期 (t1/2?)為3~4小時(shí),腎功能減退時(shí)可延長(zhǎng)至6~9小時(shí)。單次口服本品400mg和800mg,經(jīng)1~2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值,血藥峰濃度(Cmax)分別為1.4~1.6mg/L和2.5mg/L。腎臟(腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌)和肝膽系統(tǒng)為主要排泄途徑,26%~32%以原形和小于10%以代謝物形式自尿中排出,自膽汁和(或)糞便排出占28%~30%。尿液pH影響本品的溶解度。尿液pH7.5時(shí)溶解最少,其他pH時(shí)溶解增多。 5.適應(yīng)癥: 適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 6.用法用量: 口服 1.大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染 一次400mg,一日2次,療程3日。 2.其他病原菌所致的單純性尿路感染 劑量同上,療程7~10日。 3.復(fù)雜性尿路感染 劑量同上,療程10~21日。 4.單純性淋球菌性尿道炎 單次800~1200mg。 5.急性及慢性前列腺炎 一次400mg,一日2次,療程 28日。 6.腸道感染 一次300~400mg,一日2次,療程5~7 日。 7.傷寒沙門菌感染 一日800~1200mg,分2~3次服用,療程14~21日。 7.不良反應(yīng): 1.胃腸道反應(yīng) 較為常見(jiàn),可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。 2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。 3.過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、皮膚瘙癢,偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。 4.偶可發(fā)生: (1)癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識(shí)障礙、幻覺(jué)、震顫。 (2)血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。 (3)靜脈炎。 (4)結(jié)晶尿,多見(jiàn)于高劑量應(yīng)用時(shí)。 (5)關(guān)節(jié)疼痛。 5.少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細(xì)胞降低,多屬輕度,并呈一過(guò)性。 8.禁忌癥: 對(duì)本品及氟喹諾酮類藥過(guò)敏的患者禁用。 9.諾氟沙星(70458-96-7)的注意事項(xiàng): 1.本品宜空腹服用,并同時(shí)飲水250ml。 2.由于目前大腸埃希菌對(duì)諾氟沙星耐藥者多見(jiàn),應(yīng)在給藥前留取尿標(biāo)本培養(yǎng),參考細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。 3.本品大劑量應(yīng)用或尿pH值在7以上時(shí)可發(fā)生結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生,宜多飲水,保持24小時(shí)排尿量在 1200ml以上。 4.腎功能減退者,需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。 5.應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)度暴露于陽(yáng)光,如發(fā)生光敏反應(yīng)需停藥。 6.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者服用本品,極個(gè)別可能發(fā)生溶血反應(yīng)。 7.喹諾酮類包括本品可致重癥肌無(wú)力癥狀加重,呼吸肌無(wú)力而危及生命。重癥肌無(wú)力患者應(yīng)用喹諾酮類包括本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 8.肝功能減退時(shí),如屬重度(肝硬化腹水)可減少藥物清除,血藥濃度增高,肝、腎功能均減退者尤為明顯,均需權(quán)衡利弊后應(yīng)用,并調(diào)整劑量。 9.原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,例如癲癇及癲癇病史者均應(yīng)避免應(yīng)用,有指征時(shí)需仔細(xì)權(quán)衡利弊后應(yīng)用。 10.孕婦及哺乳期婦女用藥: 曾用猴進(jìn)行繁殖研究,劑量高達(dá)人用量的10倍,發(fā)現(xiàn)本品可致流產(chǎn)。該劑量在猴的血漿峰濃度(Cmax)約為人的2 倍。本品在動(dòng)物中并未證實(shí)有致畸作用。然而,在孕婦并未進(jìn)行合適的、有良好對(duì)照的研究,因此本品不宜用于孕婦。本品是否經(jīng)乳汁分泌尚缺乏資料。當(dāng)乳婦應(yīng)用200mg 本品時(shí),乳汁中不能檢出該藥。然而,由于研究劑量較小,且本類藥物的其他品種經(jīng)乳汁分泌,加之對(duì)新生兒及嬰幼兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng),乳婦應(yīng)避免應(yīng)用本品或于應(yīng)用時(shí)停止哺乳。 11.兒童用藥: 本品在嬰幼兒及18歲以下青少年的安全性尚未確立。但本品用于數(shù)種幼齡動(dòng)物時(shí),可致關(guān)節(jié)病變。本品不宜用于 18歲以下的小兒及青少年。 12.老年患者用藥: 老年患者常有腎功能減退,因本品部分經(jīng)腎排出,需減量應(yīng)用。 13.諾氟沙星(70458-96-7)的藥物相互作用: 1.尿堿化劑可減少本品在尿中的溶解度,導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。 2.本品與茶堿類合用時(shí)可能由于與細(xì)胞色素P450結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)性抑制,導(dǎo)致茶堿類的肝清除明顯減少,血消除半衰期(t1/2?)延長(zhǎng),血藥濃度升高,出現(xiàn)茶堿中毒癥狀,如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動(dòng)、抽搐、心悸等,故合用時(shí)應(yīng)測(cè)定茶堿類血藥濃度和調(diào)整劑量。 3.環(huán)孢素與本品合用,可使前者的血藥濃度升高,必須監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血濃度,并調(diào)整劑量。 4.本品與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用,合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間。 5.丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約50%,合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。 6.本品與呋喃妥因有拮抗作用,不推薦聯(lián)合應(yīng)用。 7.多種維生素,或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少本品的吸收,建議避免合用,不能避免時(shí)在本品服藥前2小時(shí),或服藥后6小時(shí)服用。 8.去羥肌苷(didanosine,DDI)可減少本品的口服吸收,因其制劑中含鋁及鎂,可與氟喹諾酮類螯合,故不宜合用。 9.本品干擾咖啡因的代謝,從而導(dǎo)致咖啡因清除減少,血消除半衰期(t1/2?)延長(zhǎng),并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 14.藥物過(guò)量: 小鼠及大鼠單劑口服本品劑量達(dá)4g/kg,未發(fā)現(xiàn)致死作用。急性藥物過(guò)量時(shí)需進(jìn)行催吐或洗胃促使胃排空,仔細(xì)觀察病情變化,予以對(duì)癥處理及支持療法。必須維持適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液量。
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