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112811-59-3

CAS號查詢化工產(chǎn)品 >  CAS No.112811-59-3

112811-59-3  加替沙星

CAS Number:112811-59-3 基本信息
中文名:1648 加替沙星;
1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸
英文名:71824 Gatifloxacin
別名: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
分子結(jié)構(gòu):
  • CAS:112811-59-3_加替沙星的分子結(jié)構(gòu)
  • CAS:112811-59-3_加替沙星的分子結(jié)構(gòu)
  • 1
  • 2
分子式: C19H22FN3O4
分子量: 375.39
112811-59-3
InChI: 1S/C19H22FN3O4/c1-10-8-22(6-5-21-10)16-14(20)7-12-15(18(16)27-2)23(11-3-4-11)9-13(17(12)24)19(25)26/h7,9-11,21H,3-6,8H2,1-2H3,(H,25,26)
物理化學性質(zhì)
性質(zhì)描述:物理性質(zhì):本品為類白色或淺黃色結(jié)晶性粉末,溶于、甲醇
其他信息
產(chǎn)品應用:為第三代氟喹諾酮抗菌藥,是氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星的更新替代產(chǎn)品
生產(chǎn)方法及其他:1.加替沙星(112811-59-3)的制備方法:
    1.2,4,5-三氟3-甲氧基苯甲酸化亞砜一起回流2h,得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯。將丙二二乙酯和在無水乙醇四氯化碳中反應后,再加入上述得到的酰氯,反應得2,4,5三氟-3-甲氧基甲;岫阴。

    2.得到的產(chǎn)物和對甲苯磺酸一起加熱回流6h,得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯。接著和醋酸、原甲酸三乙酯一起加熱回流3h,得到2-(3-甲氧基2,4,5-三氟苯甲;)-3-乙氧羰基丙烯酸乙酯。然后和環(huán)丙胺在無水乙中,0~5℃反應1h,得2-(3-甲氧基-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-環(huán)丙胺基丙烯酸乙酯。

    3.在二甲基甲酰胺中,和碳酸鉀一起加熱回流2h,環(huán)合得到喹啉衍生物;和硼酸氯化鋅醋酐中,于110℃攪拌1h,形成硼絡合物;在乙腈三乙胺中,和甲基哌嗪于室溫攪拌,再鹽酸酸化,即得鹽酸加替沙星。

2.藥理作用:
    本品為8-甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物,體外具有應譜的抗革蘭氏陰性和陽性微生物的活性,其R-和S-對映體抗菌活性相同。本品抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV,從而抑制細菌DNA復制、轉(zhuǎn)錄和修復過程。

  體外試驗和臨使用結(jié)果均表明,對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性:
  1、革蘭氏陽性菌:黃色葡萄球菌(僅限于對甲氧西林敏感的菌株)、肺炎鏈球菌(對青霉素敏感的菌株)。
  2、革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、流感和副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇異變形桿菌。
  3、其他微生物:肺炎衣原體、嗜肺性軍團桿菌、肺炎支原體。

3.加替沙星(112811-59-3)的毒理研究:
  遺傳毒性:Ames試驗中本品對多種菌株無致突變作用,但是體外對沙門氏菌株TA102的有致突變作用。中國倉鼠V79細胞的基因突變和中國倉鼠CHL/IU細胞的遺傳學試驗結(jié)果均為陽性。類似的結(jié)果在其它喹諾酮類的藥物也可見,這可能是由高濃度下本品對真核生物的II型DNA拓撲異構(gòu)酶的抑制作用所致。本品經(jīng)口和靜脈給藥的小鼠微核試驗、大鼠經(jīng)口給藥的細胞遺傳學試驗、大鼠經(jīng)口給藥的DNA修復試驗結(jié)果均為陰生。

  生殖毒性:大鼠經(jīng)口給予劑量高達200mg/kg(以每天全身暴露量(AUC)計,與人最大推薦劑量等效),對大鼠生育力和生殖無不良反應。大鼠和家兔口予劑量分別150mg/kg和50mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.7和1.9倍),未見有致畸胎作用。但是,大鼠在器官形成期,經(jīng)口或靜脈給予劑量分別達200mg/kg和60mg/kg可引起胎兒骨骼畸形;經(jīng)口或靜脈給予劑量分別≥150mg/kg和≥30mg/kg時,可引起胎兒骨骼骨化延遲,包括出現(xiàn)波形肋骨。提示在此劑量下,有輕度的胎兒毒性。此毒性在其它的喹諾酮類藥物也可見。

  大鼠在妊娠后期最初階段經(jīng)口給藥劑量達200mg/kg,并持續(xù)給藥至哺乳期,可見后期的植入后胚胎丟失增加和新生兒和圍生期的死亡率升高。這些發(fā)現(xiàn)也提示了本品的胎兒毒性。

  由于尚無列在懷孕婦女進行的充分和嚴格的研究,所以懷孕期間,只有在本品對母親的潛在臨利益大于對胎兒的危害時才能使用本品。本品可從大鼠乳汁中分泌,但是尚不知是否可從人乳中分泌。由于許多藥物可從人乳中分泌,所以哺育期婦女應慎用。

  致癌性:B6C3F1小鼠經(jīng)摻食給藥18月,雌、雄動物劑量分別為90mg/kg和81mg/kg[以每天全身暴露量(AUC)計,約為人最大推薦劑量的0.13和0.18倍];Fischer344大鼠經(jīng)摻食給藥2年,雌、雄動物劑量分別為139mg/kg和47mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.18和0.36倍),結(jié)果均未提示本品有促進腫瘤生長的作用,但是雄性動物當劑量達100mg/kg(以AUC計,約為人最大推薦劑量的0.74倍)時,與對照組相比,可增加巨粒細胞淋巴(LGL)白血病的發(fā)生率,這種增加稍高于已有歷史性對照的范圍,但是并不能認為雄性動物高劑量下的這些發(fā)現(xiàn)會影響到本品臨用藥的安全性。

  革蘭氏陰性菌:大腸桿菌、流感嗜血桿菌、副嗜沫嗜血桿菌、肺炎桿菌、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、奇異變形相菌。

  其他微生物:肺炎原體、肺炎衣原體、肺炎軍團菌、肺炎支原體。

  本品對抗下列微生物的體外最小抑菌濃度為小于2μg/ml(對肺炎鏈球菌為1μg/ml),但加替沙星臨床感染的治療中的安全和有效性還尚未可知:
  革蘭氏陽性菌:腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌。
  革蘭氏陰性菌:魯氏不動桿菌、弗氏檸檬酸菌、產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、奧克西托克伯桿菌、摩氏摩根菌。
  厭氧菌:消化鏈球菌屬

4.加替沙星(112811-59-3)的毒理作用:
  急性毒性:加替沙星小鼠灌胃給藥的LD50為1646.84mg/kg(其95%可信限為1418.85-1911.47mg/kg),大鼠灌胃的LD50為1849.71mg/kg(其95%可信限為1592.92-2147.89mg/kg)。

  長期毒性:加替沙星大鼠及Beagle犬灌胃與口服13周,血液學、血生、化學、尿、糞常規(guī)等均正常,唯高劑量組出現(xiàn)肝細胞脂肪變性,但可恢復。

  遺傳毒性:采用培養(yǎng)的中國倉鼠肺細胞(CHL)進行的染色體畸變試驗中,在代謝活化和非活化條件下,細胞的染色體畸變率均低于5%,說明加替沙星未使CHL細胞染色體畸變率明顯增加。

  生殖毒性:加替沙星在受孕大鼠致畸敏感期(受孕第6-15天)口服給藥,劑量分別為192、96、48mg/kg。試驗結(jié)果表明加替沙星使高劑量組孕鼠體重增長減慢,活胎數(shù)減少,死胎增多:使高、中、低劑量組胎鼠體重減輕,吸收胎增加,骨骼發(fā)育遲緩,但外觀、骨骼及內(nèi)臟檢查未見加替沙星對胎鼠有明顯的致畸胎作用。

5.加替沙星(112811-59-3)的藥代動力學:
據(jù)文獻報告,加替沙星口服吸收良好,且不受飲食因素影響,其絕對生物利用度為96%,藥物濃度在服用1-2小時后達峰。

  在臨床推薦劑量范圍內(nèi),加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和血藥時曲線下面積隨劑量成比例增加?诜酒200mg至800mg連續(xù)14天,加替沙星的藥動學呈線性的非時間信賴性。每天一次連續(xù)用藥,在第三天口服或注射日常劑量后即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次,每次400mg,其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為:口服4mg/L和0.4mg/L。

  分布:加替沙星血清蛋白結(jié)合率為20%,與濃度無關(guān)。加替沙星在唾液中的濃度與其在血漿中大致相等。加替沙星廣泛地分布在許多組織和液體中,在靶組織中的濃度較血清高(表1)。

  本品無酶誘導作用,不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低,主要以原形經(jīng)腎臟排出?诜酒泛48小時,藥物原形在尿中的回收率達70%以上,而其乙二胺和甲基乙二胺代謝物在尿中的濃度不足攝入量的1%,加替沙星平均血漿消除半衰期7~14小時。本品口服或靜脈注射后,糞便中加替沙星的原藥回收率約5%,提示加替沙星也可經(jīng)膽道和腸道排除。
 
  老年人(≥65歲)男女受試者單劑量口服400mg加替沙星后,僅發(fā)現(xiàn)老年女性受試者與年輕女性相比有輕微的藥代動力學差異,老年女性的血藥峰濃度增加21%,曲線下面積增加32%。這種差異主要是由于腎功能隨年齡增加而減退,應根據(jù)腎功能情況,決定用量。

  中度肝功能不全病人,一次口服400mg加替沙星,血藥峰濃度和曲線下面積值較正常肝功能受試者分別輕度增高32%和23%。由于喹諾酮類的抗菌活性呈濃度依賴性,因此在這類病人中,血藥峰濃度輕微增高,并不降低加替沙星的療效。故該類患者使用本品無須調(diào)整劑量。尚無重度肝損害病人中加替沙星的藥代動力學資料。

  不同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星,隨腎功能下降的程度不同加替沙星的表觀總清除率(CI/F)相應降低,曲線下面積(AUC)相應增加。中度腎功能不全(肌酐清除率30~40ml/min)病人加替沙星清除率減少57%,重度(肌酐清除率<30ml/min)病人則減少77%。與腎功能正常受試者相比,中度腎功能不全者的加替沙星的全身暴露量增加2倍,重度腎功能不全者增加4倍。平均峰濃度略有增高。建議肌酐清除率<40ml/min,包括需要血液透析和腹膜透析者,加替沙星減量使用。

 、蛐吞悄虿(非胰島素依賴性糖尿病)患者每天口服本品400mg,連續(xù)10天,藥代動力學參數(shù),葡萄糖耐量試驗和葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)定性試驗(空腹血清葡萄糖,血清胰島素和C-肽測定)與健康人相似。首劑靜脈注射或口服加替沙星后,血清胰島素一過性輕度增加和血糖降低。經(jīng)優(yōu)降糖治療已控制病情的糖尿病人多次口服本品,雖服藥后血清胰島素濃度降低,但無血糖水平變化。

6.適應癥:
    本品主要用于由敏感病原體所致的各種感染性疾病,包括慢性支氣管炎急性發(fā)作,急性鼻竇炎,社區(qū)獲得性肺炎,單純性尿路感染(膀胱炎)和復雜性尿路感染,急性腎盂腎炎,男性淋球菌性尿路炎癥或直腸感染和女性淋球菌性宮頸感染。

7.參數(shù):
    1、疏水參數(shù)計算參考值(XlogP):-0.7
    2、氫鍵供體數(shù)量:2
    3、氫鍵受體數(shù)量:8
    4、可旋轉(zhuǎn)化學鍵數(shù)量:4。
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