②將化合物(Ⅰ)(12g，0.05mol)溶于氨-乙醇混合液(250ml，2:8體積比)中，加入5%銠-氧化鋁(2.8g)，進(jìn)行催化氫化。濾去催化劑，用乙醇洗。洗液和濾液合并，濃縮至油狀物(12g)。該油狀物即為1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇(Ⅱ)，可直接用于下步反應(yīng)。化合物(Ⅱ)的提純可如下進(jìn)行：將上述油狀物溶于100ml甲苯，用氯化氫的異丙醇溶液酸化至Ph值2，并用400ml乙醚稀釋，使化合物(Ⅱ)的鹽酸鹽作為結(jié)晶狀的固體析出，收集得9g，收率57%，熔點(diǎn)168～172℃。

     ③化合物(Ⅱ)(12g)、33%甲醛水溶液(12.5ml)、88%甲酸(16.5ml)和水(115ml)一起攪拌過夜。將反應(yīng)液濃縮至30ml，然后加入200ml水，用濃鹽酸調(diào)至Ph值2，用乙酸乙酯提取以移去粉紅色的雜質(zhì)。提取后的水溶液用50%氫氧化鈉溶液堿化，然后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和鹽水洗，干燥，過濾，濃縮。剩余物溶入700ml乙酸乙酯，加入氯化氫的異丙醇溶液，收集得10.8g鹽酸文拉法辛，收率80%，熔點(diǎn)207～208℃，TLC Rf=0.83(環(huán)己烷-乙酸乙酯-乙醇-濃氨水1:1:0.5:0.05體積比)。用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，可得到很純的樣品，熔點(diǎn)215～217℃�？偸章蕿�24%。

    ④光學(xué)異構(gòu)體的分離。

    (＋)-構(gòu)型的分離。將消旋的該產(chǎn)品(61.8g，0.223mol)溶于450ml乙酸乙酯中，加入二(對甲苯基)-L-酒石酸單水合物(43g，0.11mol)在320ml乙酸乙酯中的溶液，然后在室溫下放置過夜。過濾析出的二(對甲苯基)-L-酒石酸鹽，干燥，用乙酸乙酯和甲醇的混合液(6:5體積比)重結(jié)晶3次，得到44.3g白色的結(jié)晶，熔點(diǎn)126～128℃，[α]²³_D-56.1°(C=0.99，乙醇)。將該鹽加到2mol/L氫氧化鈉溶液中，游離出的堿用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至結(jié)晶析出，得25.6g(＋)-文拉法辛，熔點(diǎn)102～104℃。[α]²⁰_D＋27.6°(C=1.07，95%乙醇)。23.2g(+)-文拉法辛溶于500ml乙醚，加入25ml 4.5mol/L，氯化氫的異丙醇溶液。過濾析出的沉淀，用100ml甲醇和500m1乙醚重結(jié)晶，得23.7g(＋)-鹽酸文拉法辛，收率68%，熔點(diǎn)240～240.5℃，[α]²³_D－4.7。(C=0.945，乙醇)。

    (－)-構(gòu)型的分離。在(＋)-構(gòu)型的分離中的濾液中，含(－)-文拉法辛，用lmol/L氫氧化鈉處理后，再用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮至干(30.4g，0.11mol)。將該固體溶于225ml乙酸乙酯中，加入二(對甲苯基)-D-酒石酸單水合物(22.24g，55mol)，在室溫下放置3h。過濾收集析出的結(jié)晶性沉淀，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶2次，得到44.4g(－)-文拉法辛的二(對甲苯基)-D-酒石酸鹽，熔點(diǎn)124～126℃，[α]²³_D＋55.70°(C=0.97，乙醇)。該鹽用2mol/L氫氧化鈉處理后，得(－)-文拉法辛，熔點(diǎn)102～104℃，[α]²³_D－27.1°(C=1.04，95%乙醇)。(－)-文拉法辛溶于乙醚，用4.5mol/L氯化氫的異丙醇溶液處理，得19.4g(－)-鹽酸文拉法辛，熔點(diǎn)240—240.5℃，[α]²³_D＋4.6°(C=1.0，乙醇)。

2.藥理藥動(dòng)：
  本品是一種苯乙胺類化合物，是新型5-羥色胺，去甲腎上腺素再吸收抑制藥物。本品抗抑郁作用是通過阻滯去甲腎上腺素或5-HT的重?cái)z取而產(chǎn)生的。它對5-HT重?cái)z取的抑制作用弱于選擇性5-HT重?cái)z取抑制劑(SSRI)，對去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制作用也弱于一些三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)或SSRI，而抑制多巴胺重?cái)z取作用則強(qiáng)于去甲丙咪嗪、丙咪嗪和三唑酮。本品對于與多巴胺或苯二氮卓受體結(jié)合的藥物有較少或幾乎沒有置換作用，對單胺氧化酶抑制劑(MAOI)，毒蕈堿能，膽堿能，α1、α2和β-腎上腺素能受體也無作用，對H1-受體作用微弱。

    動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本品的活性代謝物O-去甲基Venlafaxine(ODV)通過阻斷單胺類的重?cái)z取而發(fā)揮抗抑郁作用，并能連續(xù)逆轉(zhuǎn)利血平引起的降壓作用，降低由異丙腎上腺素刺激松果體面產(chǎn)生的eAMP的濃度。β-腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素可以升高cAMP濃度，因此在臨床前試驗(yàn)中，利用其eAMP釋放的減少而引起β-受體的下調(diào)作用來評價(jià)抗抑郁藥的效果。動(dòng)物試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，本品無論短期或長期給藥都能減少cAMP的釋放，因而引起β-受體的下調(diào)作用。由于這種β-受體快速下調(diào)，因而本品具有比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的特點(diǎn)。一組臨床對照研究顯示，病人服用本品一周后，即可出現(xiàn)明顯的抗抑郁作用。

3.藥動(dòng)學(xué)：
    本品口服給藥吸收迅速，單劑給藥時(shí)，僅有12.6%進(jìn)人體循環(huán)，食物對本品及其代謝物ODV的吸收無影響。
 
    在一組18例健康(平均年齡27歲)志愿者中，以每天75mg、225mg、450mg分次給藥3日的非盲交叉研究中，對該藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了測定。平均血藥濃度范圍，本品為53～393ng/ml，ODV為148～686ng/ml。本品達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為2.0小時(shí)，平均吸收時(shí)間(Tabs)為1.5小時(shí)，ODV的Tmax為2.3～3.0小時(shí)，Tabs為2.2小時(shí)。本品多劑量研究中，劑量25～150mg時(shí)，AUC范圍為279～2176(mg·h)/ml，ODV的AUC為1020～5206(mg·h)/ml。本品的平均半衰期為4小時(shí)，ODV為10小時(shí)。各種劑量下，本品的平均表觀分布容積為6L/kg，ODV為5L/kg。本品以單劑量25～75mg/d給藥時(shí)，按線性動(dòng)力學(xué)代謝，但當(dāng)劑量達(dá)到150mg/d時(shí)，Cmax和AUC呈指數(shù)增加。本品主要在肝臟被細(xì)胞色素P-450同工酶ⅡD6代謝成兩種活性低的代謝物N-去甲基和N,O-二去甲基萬拉法新及一個(gè)活性代謝物ODV。
 
    本品及其代謝物大部分由腎臟排除。對10名服用碳-14標(biāo)記的本品50mg的健康受試者(年齡23～53歲，體重58～94.8kg)的尿排出率的測定發(fā)現(xiàn)，服藥后72小時(shí)內(nèi)，有5±3%的原形和29%±5%的ODV，26±9%的葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿中排出，其它為少數(shù)無活性代謝產(chǎn)物，72小時(shí)后僅發(fā)現(xiàn)2±1%藥物從糞便排出。

    在早期的非盲研究中發(fā)現(xiàn)，分別以每天25mg、225mg和450mg給予本品分次服用，連續(xù)3日時(shí)，本品的清除率分別為1.25、1.24、0.98L/(h·kg)，各劑量的清除率之間存在顯著性差異(P＜0.001)，225～450mg/d之間的藥動(dòng)學(xué)為非線性。ODV的清除率為0.33～0.40L/(h·kg)，450mg/d劑量的ODV清除率顯著地低于低劑量的清除率(P＜0.01)。該研究提示本品為一種酶飽和代謝型藥物，血藥濃度和治療效應(yīng)之間無明顯相關(guān)性。

    本品在腎衰病人中的研究發(fā)現(xiàn)，腎功能受損使本品與其代謝物ODV的清除受到明顯影響，總體清除率大約降低55%，消除半衰期明顯延長，因此在肌酸酐清除率＜30ml/min的腎病病人中使用本品時(shí)應(yīng)注意劑量調(diào)整。不同年齡組的正常受試者中，除60歲以上的老人中約有15%可見ODV的穩(wěn)態(tài)清除率降低外，其它動(dòng)力學(xué)過程幾乎無改變，因此不必根據(jù)年齡而調(diào)整劑量。肝硬變患者的本品和ODV消除半衰期分別延長30%和50%，清除率下降50%和30%，因此，對肝功能損害者必須減少劑量。

4.適應(yīng)癥：
    各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥及廣泛性焦慮癥。

5.用法用量：
    起始推薦劑量為75mg/天，每天1次。如有必要，可遞增劑量至最大為225mg/天(間隔時(shí)間不少于4天。每次增加75mg/天)。肝功能損傷病人的起始劑量降低50%，個(gè)別病人需進(jìn)行劑量個(gè)體化。腎功能損傷病人，每天給藥總量降低25～50%。老年病人按個(gè)體化給藥，增加用藥劑量時(shí)應(yīng)格外注意。如果用該藥治療6周以上，建議逐漸停藥，所需的時(shí)間不少于2周。用藥須知本品緩釋膠囊應(yīng)在每天相同的時(shí)間與食物同時(shí)服用，每天1次，用水送服。注意不得將其弄碎、嚼碎后服用或化在水中服用。

6.制劑與規(guī)格：
    片劑：每片含本品25mg，37.5mg，50mg，75mg，100mg。

    75mg本藥為桃色膠囊，囊體上印有"75"，囊帽上印有"W"。150mg本藥為深桔色膠囊，囊體上印有"150"，囊帽上印有"W"。

7.貯藏：
    室溫20～25℃，干燥處。

8.文拉法辛(93413-69-5)的不良反應(yīng)：
    常見的不良反應(yīng)為 ：胃腸道不適(惡心、口干、厭食、便秘和嘔吐)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常(眩暈、嗜睡、夢境怪異、失眠和緊張)、視覺異常、打哈欠、出汗和性功能異常(陽痿、射精異常、性欲降低)。偶見不良反應(yīng)為 ：無力、氣脹、震顫、激動(dòng)、腹瀉、鼻炎。不良反應(yīng)多在治療的初始階段發(fā)生，隨著治療的進(jìn)行，這些癥狀逐漸減輕。該藥沒有明顯的藥物依賴傾向。

    有11%～37%的病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要是短暫的惡心(37%)、嗜睡(23%)、口干(22%)、困倦(19%)、便秘(15%)、緊張(13%)、出汗(12%)、虛弱(12%)、男性射精異�；蛐杂�亢進(jìn)(12%)，以及厭食(11%)、頭痛(25%)、失眠(18%)、血壓升高(19%)。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，把本品的三種劑量(每天75mg、225mg和375mg)和安慰劑組進(jìn)行了比較。在第6周，375mg組的病人其仰臥動(dòng)脈壓平均升高0.96kPa，而75mg組和225mg組基本無變化。對照組平均升高0.29kPa。此外，還有消化不良、震顫、血管擴(kuò)張、畏寒、心悸、體重增加、焦慮等不良反應(yīng)，在少數(shù)病人中可見肝臟酶可逆性地增加，或者血清膽固醇的改變。

9.禁忌癥：
  對近期有心肌梗塞或不穩(wěn)定的心臟病史的病人，使用本品時(shí)要謹(jǐn)慎。在治療期間駕車或操縱機(jī)械時(shí)要慎重。對有癲癇病史的病人要謹(jǐn)慎，如果病情發(fā)作，應(yīng)馬上停藥。

10.藥物相互作用：
  不宜與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)同服，在MAOI停用14天后方可應(yīng)用本品。在停用本藥至少7天后才可開始應(yīng)用MAOI。本品合用鋰或安定無藥動(dòng)學(xué)相互作用。

11.注意事項(xiàng)：
    對本品過敏及正在服用單胺氧化酶抑制劑的患者禁用本品。某些病人服用該藥后會出現(xiàn)血壓持續(xù)高，對服用本品的病人，應(yīng)定期監(jiān)測血壓。若出現(xiàn)血壓持續(xù)升高，應(yīng)減小劑量或停藥。