2．拉米夫定(134678-17-4)的簡介：
    是近年新上市的一種抗乙肝病毒新藥，其英文名稱為Lamivudine，化學(xué)名為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine)，又稱3-TC。在中國上市后的商品名為賀普丁。國內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率分別為16% 、17% 、23%、28％和35％[55] ；治療前ALT 水平較高者，一般HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1, 2]。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC（肝細(xì)胞癌）發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[61- 63] 。國外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[64, 65] 。

　　對(duì)乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG 聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV 再感染，并可減少HBIG 劑量。

　　拉米夫定的化學(xué)本質(zhì)是核苷類似物，而核苷酸則是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料(DNA和RNA實(shí)際上就是許多核苷酸手拉手排成一長串構(gòu)成的)。核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。拉米夫定模擬的是胞嘧啶，其結(jié)構(gòu)與人的天然的胞嘧啶結(jié)構(gòu)不同，他只能作用于病毒，而對(duì)人體沒有作用。

　　近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫(yī)患接受，是目前臨床應(yīng)用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。它的作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長有競(jìng)爭性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停藥后復(fù)發(fā)率高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致病毒變異。

　　拉米夫定是一個(gè)抑制病毒的藥物，并不能清除乙肝病毒，因?yàn)閷?duì)乙肝病毒cccDNA沒有作用，cccDNA在人體內(nèi)的半衰期大約為3-4年，如果cccDNA持續(xù)存在，病毒就不會(huì)得到清除，停藥后必然復(fù)發(fā)。因此在應(yīng)用拉米夫定時(shí)，其療效并不完全取決于藥物本身，還和病人對(duì)HBV的特異性免疫反應(yīng)狀態(tài)及病毒毒力密切相關(guān)，對(duì)于特異性免疫反應(yīng)弱的病人單獨(dú)應(yīng)用拉米夫定很難達(dá)到清除病毒的目的，還要想辦法提高機(jī)體對(duì)HBV特異性免疫反應(yīng)，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽、治療性疫苗及高效價(jià)乙肝免疫球蛋白等。

　　補(bǔ)充：拉米夫定雖然見效快，但是1和2年之后的變異率很高(自身免疫力高低決定是否出現(xiàn)變異)。隨用藥時(shí)間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應(yīng)用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBV DNA 和ALT 水平升高[69]，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。

3．拉米夫定(134678-17-4)的藥理毒理：
    拉米夫定是核苷類抗病毒藥，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯的毒性。對(duì)大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測(cè)結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。

4．拉米夫定(134678-17-4)的藥動(dòng)學(xué)：
    本品口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g約1 hr左右達(dá)血藥峰濃度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度為80-85%。拉米夫定與食物同時(shí)服用，可使Tmax延遲0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不變。靜脈給藥研究結(jié)果表明拉米夫定平均分布容量為1.3 L/Kg，平均系統(tǒng)清除率為0.3 L/h/kg，拉米夫定主要(>70%)經(jīng)有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)經(jīng)腎清除，清除半衰期為5-7 hr。在治療劑量范圍內(nèi)，拉米夫定的藥物代謝動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系，血漿蛋白結(jié)合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結(jié)合率<16-36%。拉米夫定可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。拉米夫定主要以藥物原型經(jīng)腎臟排泄，腎臟排泄約占總清除的70%左右，僅5-10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物�；颊吣I功能不全會(huì)影響拉米夫定的排泄，對(duì)肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。肝臟損害不影響拉米夫定的藥物代謝過程，對(duì)于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代謝無顯著變化，只有在肌酐清除率<30 mL/分時(shí)，才有影響。

5．適應(yīng)證：
    乙肝、乙型肝炎病毒復(fù)制的慢性乙型肝炎。

6．不良反應(yīng)：
    患者對(duì)本品有很好的耐受性。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。

7．拉米夫定(134678-17-4)的相互作用：
    [聯(lián)合用藥的考慮] 在綜合研究中將拉米夫定或α-干擾素單一治療的患者與α-干擾素和拉米夫定聯(lián)合治療的患者相比較，發(fā)現(xiàn)接受α-干擾素治療的患者發(fā)生不良反應(yīng)更多，在所有接受過α-干擾素治療的病人中約有2/3發(fā)生"流感樣"副反應(yīng)。拉米夫定和干擾素的聯(lián)合應(yīng)用并未改善α-干擾素發(fā)生不良反應(yīng)的情況。總之，除了治療后ALT升高的發(fā)生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性與安慰劑相似。且在這些有ALT升高的病人中，絕大多數(shù)是無臨床癥狀的 。

8．拉米夫定(134678-17-4)的用法用量：
    口服，成人每次0.1g,每日一次。兒童慢性乙肝患者的最佳劑量為3mg/kg,每天一次。12歲后，須用成人劑量100mg每天一次。療程：根據(jù)病情恢復(fù)情況而定，達(dá)顯效病人，繼續(xù)用藥3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查仍為顯效者，可停藥觀察。有前C區(qū)變異患者，不能以HBeAg血清轉(zhuǎn)換作為療效考核標(biāo)準(zhǔn)，療程應(yīng)適當(dāng)延長，可考慮血清HBV DNA PCR轉(zhuǎn)陰且伴肝功能正常后3-6個(gè)月，經(jīng)復(fù)查后考慮停藥觀察。

9．拉米夫定(134678-17-4)的注意事項(xiàng)：
    對(duì)拉米夫定和本品中其他成分過敏者禁用。治療期間應(yīng)對(duì)患者的臨床情況及病毒學(xué)指標(biāo)進(jìn)行定期檢查。少數(shù)患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若肝炎惡化，應(yīng)考慮重新使用本品治療。對(duì)于肌酐清除率<30 mL/分的患者，不建議使用本品。本品治療期間不能防止病人將乙型肝炎病毒通過性接觸或血源性傳播方式感染他人，故仍應(yīng)采取適當(dāng)防護(hù)措施。目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料。對(duì)妊娠和哺乳的影響 妊娠期間一般不應(yīng)使用本品，除非在特殊情況下，醫(yī)生考慮使用本品對(duì)孕婦有利，妊娠最初三個(gè)月的患者不宜使用本品。哺乳婦女服用本品時(shí)不必停止哺乳。除非拉米夫定對(duì)嬰兒的潛在危險(xiǎn)超過對(duì)母親的益處。目前尚未資料顯示孕婦服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母嬰傳播。故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎免疫接種。 [病人的選擇] 1.適合治療對(duì)象慢性乙型肝炎；按全國病毒性肝炎防治方案，確診為慢性乙型肝炎，性別不限，年齡16歲或以上，并且符合下列標(biāo)準(zhǔn)。 HBeAg陽性，HBV DNA陽性(HBV DNA陽性系指斑點(diǎn)雜交法，不是PCR法陽性，有條件者可作HBV DNA定量測(cè)定。沒有條件檢測(cè)HBV DNA的地方，可以HBeAg陽性為準(zhǔn))。HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA陽性者，考慮有前C區(qū)變異情況也適于治療。ALT高于正常，膽紅素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不適應(yīng)治療對(duì)象 ·自身免疫性肝病。遺傳性肝�。喝绺味�?fàn)詈俗冃�、Wilson病、血色病、α-抗胰蛋白酶缺乏癥等。骨髓抑制：血紅蛋白<10g/L、白細(xì)胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今為止，在臨床研究中并未發(fā)現(xiàn)拉米夫定有骨髓抑制作用。

10．拉米夫定的副作用：
　　屬于第一代原核苷類藥物的毒副作用比較大，例如，更昔洛韋對(duì)骨髓和腎就有輕至中度的毒性。而第二代的核苷類似物的毒副作用就相對(duì)減輕了。據(jù)報(bào)道，服用拉米夫定后，有10％的患者有短暫的淀粉酶和脂肪酶的升高；
　　長期服用后，一般是治療超過6個(gè)月以上的患者，可能會(huì)出現(xiàn)HBV病毒DNA聚合酶的變異(常見的稱YMDD變異)。但研究也認(rèn)為，該種情況下繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定仍有臨床療效。
　　拉米夫定在所有研究過的患者人群中耐受性良好。在二期和三期臨床試驗(yàn)中，沒有因總劑量增加和療程的延長而出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率的增加。在臨床試驗(yàn)中，由于不良反應(yīng)而停止拉米夫定治療的情況罕見。